Virkelige data og leksjonen om klorokin-resistens

Bilde 1. Behes siste bok

Av Eric Anderson. Oversatt herfra (kursiv ved oversetter).

Redaktørens notat: I 2020 publiserte Michael Behe A Mousetrap for Darwin, en samling av hans essays og svar til kritikere.

Professor i biokjemi Laurence Moran hevdet at Behe hadde feiltolket bevis og hadde misforstått betydningen av klorokinresistens. Dette er det andre i et todelt svar. Finn den første delen her, "Hvor mye kan evolusjon egentlig oppnå?".

Etter utgivelsen av boken hans fra 2020, 'A Mousetrap for Darwin' -lenke, hadde jeg privilegiet å intervjue Michal Behe i en serie podcaster. Det som kom tydelig frem i diskusjonene våre er at Behe er interessert i data. Enten vi snakker om genduplisering, nøytral evolusjon eller den spesifikke veien til klorokin-resistens, må vi ta dataene på alvor. Det er lett å finne på historier om hvordan denne eller den mutasjonen kan resultere i dette eller hint. Det 'bare er slik' historier, går det tretten på dusinet av, og har lenge vært en gjenganger i evolusjonær retorikk. Enten det er en lang historie om sjiraffens imponerende hals eller en mikroskopisk fortelling om mutasjoner av de små nukleotidene som utgjør de trevlete strekningene av Plasmodium falciparums DNA, historiene er av liten relevans med mindre de er fremtvunget av dataene.
Kort sagt, det er liten tvil om at vi kan forestille oss flere forskjellige veier til klorokinresistens, men denne innsatsen må være underlagt dataene. Så la oss ta et øyeblikks pause, og undersøke de logiske mulighetene i lys av dataene.

En logisk mulighet - det enkleste tilfellet - ville være at klorokinresistens er et stykke kake og at en enkeltpunktsmutasjon, for eksempel i avstøpningen av atovakvon, vil gjøre susen. Et så enkelt scenario passer imidlertid ikke med de immunologiske dataene og har etter 2014 blitt effektivt tilbakevist av Robert L. Summers et al., skribenter i PNAS, så vi kan stryke det av listen.

Bilde 2. Klorokin resistens kan oppstå i celler

En annen logisk mulighet vil være at klorokinresistens krever to mutasjoner. Ikke bare to mutasjoner; de immunologiske dataene motbeviser dette. Imidlertid kan to spesifikke koordinerte mutasjoner potensielt gjøre susen, og passer relativt godt med dataene. Dataene kan være rimelig kvadreres med to koordinerte mutasjoner under enten Behes estimerte Plasmodium-mutasjonshastighet på 10^-8, kanskje sammen med en tredje mutasjon i PfCRT, eller under Laurence Morans estimerte mutasjonshastighet på 10^-10 alene. I begge tilfeller er denne muligheten for to koordinerte mutasjoner omtrent i tråd med Whites estimat av klorokinresistens i feltet.
Leserne vil huske at i grove trekk var dette i hovedsak Behes forslag tilbake i 2007 da han skrev The Edge of Evolution: den enkleste og mest rett fram, forklaringen på sjeldenheten til klorokinresistens, var at det krevde minst to koordinerte mutasjoner. Basert på den påfølgende forskningen fra Summers et al., viste Behes spådom seg å være riktig, og behovet for minst to koordinerte mutasjoner er nå avgjort.

Veier som fører til Roma?
En tredje logisk mulighet ville være at det kreves enda flere mutasjoner - tre, fire, kanskje til og med fem. Et slikt scenario kan trolig passe med dataene hvis det er flere potensielle veier til klorokinresistens. Summers et al. hadde vist at minst to koordinerte mutasjoner var nødvendig for å starte klorokinresistens. Når den første fordelen hadde blitt gitt av disse koordinerte mutasjonene, var ytterligere mutasjoner i stand til å forbedre motstanden gjennom noen få forskjellige veier. Det er disse veiene som interesserer Moran og hvor han tror Behe har kommet på avveie.
På bloggen sin, Sandwalk, argumenterer Moran, basert på sin lesning av Summer et al., at "fire separate mutasjoner var nødvendig for effektiv klorokinresistens, og mutasjonene måtte skje i en bestemt rekkefølge." Deretter insisterer han på å trekke linjen enda dypere i sanden, og sier at "den spesielle kombinasjonen av mutasjoner sannsynligvis er de eneste mulige veiene til resistens."
Dette er et ganske merkelig argument å føre mot Behe. Visselig er Behe enig i at flere mutasjoner er nødvendig og at det å få motstand ikke er en triviell affære, med mange tilgjengelige veier, som noen kritikere hadde hevdet.

Bilde 3. Mange mulige 'stier og veier' i en celle

Bare for å klargjøre Morans uttalelse for leserne, argumenterer han ikke for at alle fire mutasjonene er nødvendige for å få et gunstig resultat. Hvis det var tilfellet, ville hindringen for klorokinresistens skyte i været til noe i størrelsesorden 10^40, noe som helt motsier dataene og representerte et hinder som selv det aggressive og raskt reproduserende Plasmodium ikke kunne overvinne.

På den andre enden av spekteret argumenterer ikke Moran for at hver enkelt mutasjon gir en meningsfull selektiv fordel for Plasmodium, da det ville motsi Summers et al. og ville i stor grad være irrelevant for spørsmålet. Så vidt jeg vet, har Behe aldri argumentert for at en darwinistisk prosess ikke kan bygge opp et komplekst trekk hvis hvert eneste trinn på veien representerer en meningsfull fordel for organismen. Det er ikke spørsmålet. Hele spørsmålet på bordet er om evolusjonen har en rimelig evne til å konstruere systemer der mellomtrinnene ikke hver for seg er fordelaktige.

Til tross for Morans henvisning til fire mutasjoner for 'effektiv' klorokinresistens, minner Moran igjen leserne om at han ikke er uenig om sjeldenheten til klorokinresistens, men at han er uenig i Behes forklaring på hvordan det oppsto. Å se Moran være enig i Behes hovedpoeng, men tulle om et sidespørsmål, kan man bli tilgitt for å lure på om vi igjen er vitne til at noen argumenterer mot Behe bare for prinsippet, om å være uenig med en kritiker av evolusjonsteorien.

Casey Luskin bemerker at:

…Behes større argument i The Edge of Evolution … dreide seg ikke om hvorvidt en CCC [klorokinkompleksitetsklynge] krevde én mutasjon, to mutasjoner eller femti mutasjoner i femti forskjellige gener. Han sa at en CCC "antagelig" krevde to samtidige mutasjoner, men det var ikke en avgjørende planke i argumentasjonen hans.
Behes argument var ganske enkelt å observere, på grunnlag av Whites folkehelsedata, at klorokinresistens oppstår i 1 av 10^20 celler. Det er et datapunkt. Deretter stilte han et hypotetisk spørsmål: Hvis en CCC krever 10^20 replikasjoner, hva ville skje hvis det fantes en egenskap som var like kompleks som en "dobbel-CCC"? En slik egenskap, hevdet Behe, ville kreve at 10^40 celler oppstår, som er flere celler enn det som har levd i løpet av jordens historie. Dette, konkluderte han, ville utgjøre et problem for darwinismen ...
Selv om han anerkjenner Behes hovedpoeng om 'evolusjonens ende', bagatelliserer Moran Behes (korrekte) spådom om at en multimutasjons-hendelse var nødvendig for å gi klorokinresistens, og insisterer i stedet på at 'effektiv' resistens krever fire mutasjoner. Moran ser ut til å gå glipp av skogen for bare trær.

Bilde 4. En ødeleggende kreft-mutasjon

Mus blir fortsatt fanget
Moran ser ut til å tro at Behe har undervurdert evolusjonens kraft. Moran er forelsket i ideen om nøytral evolusjon, og skriver at "effekter som bare krever to mutasjoner vil være vanlige hvis den første er effektivt nøytral (eller nesten nøytral), og det er den virkelige lærdommen om klorokinresistens [sic]."

Dessverre, til tross for Morans entusiasme, er dette absolutt ikke den virkelige lærdommen om klorokinresistens.
Summers et al. viste at to mutasjoner faktisk kreves i Plasmodium før man oppnår en gunstig effekt (som Behe hevdet). Husk imidlertid at i Plasmodium har vi å gjøre med et stort antall organismer og en rask reproduksjonssyklus, og vi har også å gjøre med en ganske enkel biologisk endring. Problemet for evolusjon er at den må bygge sofistikerte biologiske systemer med et begrenset antall organismer på en begrenset tid. (Det er andre problemer med evolusjonshistorien som er mer problematiske og stikker enda dypere, men vi fokuserer her på hva evolusjon skal være i stand til å oppnå selv innenfor den optimistiske evolusjonsnarrativet.)

Bilde 5. Hvilken lærdom man trekker av dataene, er det sentrale

Den virkelige leksjonen er at evolusjon, på sin beste dag, er en pinlig anemisk prosess. I møte med data fra den virkelige verden, er det tydelig at uansett hvilke ideer vi kaster fram, for å prøve å hjelpe historien videre, trenger vi fortsatt et enormt antall organismer med raske reproduksjonssykluser for å oppnå selv beskjedne resultater, ved hjelp av evolusjonære midler. Vi kan krangle om hvorvidt 'effektiv' klorokinresistens bør defineres som å kreve nøyaktig fire mutasjoner. Vi kan krangle om mutasjonene er fordelaktige eller nøytrale. Vi kan diskutere regnestykket og til og med bli av med en størrelsesorden eller mer. Men ingenting av dette lindrer den betydelige utfordringen dataene i den virkelige verden utgjør for evolusjonshistorien.

Dette er den virkelige leksjonen om klorokinresistens. Dette er Behes virkelige poeng. Og når vi først erkjenner dette punktet, går utvekslingen mellom Behe og hans kritikere ned i noe nesten komisk. Etter at vi fjerner all debattretorikken og den fancy matematikken og den skremmende biologiske terminologien og ser på bunnlinjen av meningsutvekslingen, går det omtrent slik:
Behe: Det var vanskelig for Plasmodium å utvikle motstand mot klorokin. Den evolusjonære mekanismen er ikke veldig effektiv hvis det kreves koordinerte mutasjoner. For å forklare hva vi ser i biologi, ser det ikke ut til at evolusjon fungerer veldig bra.

Moran og venner: Å ja? Vel, her er flere veier som viser at evolusjon ikke fungerer veldig bra. Ta den!

Hør på parasittene
Behe har helt rett i å hevde at hvis vi trenger noe sånt som 10^20 celler for å gi et relativt enkelt trekk som resistens mot klorokin (uansett hvordan man kommer frem til det), så er den evolusjonære historien i en alvorlig situasjon. Til hans ære erkjenner Moran korrekt at utvikling av klorokinresistens "er en hendelse som er nær kanten av evolusjonen." Nå trenger han bare å ta en pause og sette pris på implikasjonene for den evolusjonære historien.

Bilde 6. Mulig å lære -også fra parasitter

Er det funksjoner i biologien som er like komplekse eller like vanskelige å oppnå som klorokinresistens? Selvfølgelig er det det. En kort titt rundt i biosfæren bekrefter at det ville være irrasjonelt å tro noe annet. Behes kritikere virker lett imponert over Plasmodiums utvikling av resistens mot klorokin som et lysende eksempel på evolusjonens kraft. Husk likevel at vi ikke snakker om å danne et nytt organ eller en ny kroppsplan, eller å konstruere en ny molekylær maskin, eller å bygge et nytt regulatorisk nettverk, eller til og med et enkelt nytt gen. Som Behe tørt observerer, snakker vi bare om «noen få ynkelige punktmutasjoner i et allerede eksisterende protein".

Likevel er dette åpenbart omtrent alt vi kan forvente av evolusjon.